在崇尚享樂的現代社會，毒品已成為了美國政府甚為頭痛的難題。為了應對日益嚴重的毒品犯罪和買賣，美國總統發起反毒品戰爭計劃，正直的俄亥俄州最高法院大法官羅伯特·劉易斯（邁克·道格拉斯 飾）由此調任成為國家藥品政策管理局的官員，他不僅要面對各個利益團體的攻伐和拉攏，還要應對來自家庭內部的毒品侵蝕；墨西哥南部，恪盡職守的警官哈維德·羅德里格茲在軍方某將軍的授意下，即將對盤桓這里的販毒組織展開行動，而他也陷入了毒品泥潭中難以抽身；聯邦干探蒙特爾和雷從事毒品臥底工作多年，雖然老牌毒梟卡爾落網，但他們又將和卡爾的妻子海倫娜（凱瑟琳·澤塔·瓊斯 飾），這個繼承了丈夫產業的新毒品販子展開抗爭……

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